Utrata niedopasowanego HLA w białaczce po transplantacji komórek macierzystych ad 6

Liczby na minutę w momencie zbioru są wyświetlane na osi Y. We wszystkich trzech testach limfocyty T od pacjenta po przeszczepie i od dawcy komórek macierzystych zareagowały na białaczkę w momencie rozpoznania, ale nie na białaczkę w nawrocie, która utraciła specyficzny dla pacjenta haplotyp HLA. Odwrotnie, limfocyty T od zdrowego osobnika z niedoborem HLA odpowiadały jednakowo komórkom białaczkowym zebranym w obu punktach czasowych. T bary oznaczają standardowe odchylenie między eksperymentalnymi powtórzeniami. Ponieważ niedopasowania HLA mogą wywoływać silne odpowiedzi komórek T, 21, 22 badaliśmy, czy utrata haplotypu HLA umożliwiła zmutowanym komórkom białaczkowym uniknięcie kontroli immunologicznej przez komórki T dawcy. Pobudziliśmy komórki jednojądrzaste otrzymane w różnym czasie po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych od reprezentatywnego pacjenta (Pacjenta 16) z komórkami uzyskanymi od pacjenta w momencie diagnozy. Komórki jednojądrzaste od dawcy komórek macierzystych i od zdrowego osobnika z niedoborem HLA służyły jako kontrole. Po trzech rundach stymulacji komórkami białaczkowymi limfocyty T stanowiły ponad 85% hodowli (dane nie pokazane). Te komórki T konsekwentnie wytwarzały silną odpowiedź na pierwotne komórki białaczkowe, jak określono za pomocą testów na cytotoksyczność, uwalnianie interferonu-. i proliferację. Reaktywne wobec białaczki komórki T od dawcy komórek macierzystych i pacjenta po przeszczepie skierowane były specyficznie do swoistych dla pacjenta cząsteczek HLA, co można zobaczyć, gdy testowaliśmy je na panelu linii komórek docelowych typu HLA (dane nie pokazane). Te same limfocyty T nie reagowały na blaszki białaczkowe zebrane w nawrocie, podczas gdy limfocyty T od zdrowego osobnika z niedoborem HLA reagowały na blastery zebrane w obu punktach czasowych (Figura 4).
Dyskusja
Niestabilność genomu jest cechą charakterystyczną raków mieloidalnych i wykazano, że wiąże się ona z utratą heterozygotyczności bez utraty materiału genetycznego (disomia jednorodna), nawet w komórkach białaczkowych o prawidłowym kariotypie.23-25 Nasze dane wskazują, że ta utrata heterozygotyczność może nadawać selektywną korzyść komórkom białaczkowym, które stają się zdolne do ucieczki od ciśnienia immunologicznego od alloreaktywnych komórek T dawcy.
U 5 z 17 pacjentów (29%), u których wystąpiła nawrotowa choroba, wystąpiła utrata genotypu haplotypu HLA specyficznego dla pacjenta. Częstotliwość tego zdarzenia sugeruje wartość oceny genotypu HLA komórek białaczkowych w przypadkach nawrotu po transplantacji w celu identyfikacji alternatywnych dawców, których komórki T mogą wyeliminować mutanty ucieczkowe. Dwóch ostatnich pacjentów, u których udokumentowano utratę swoistego dla pacjenta haplotypu HLA, było kandydatami do późniejszego przeszczepienia haploidentycznych hematopoetycznych komórek macierzystych od innego dawcy, który był niedopasowany pod względem haplotypu HLA zatrzymanego w komórkach białaczkowych. Co godne uwagi, jeden z dwóch pacjentów żyje i jest w pełnej remisji ponad 16 miesięcy po drugim przeszczepie.
Wcześniejsze doniesienia sugerowały, że naturalne komórki mordercze są główną determinantą efektu przeszczepu przeciwko białaczce po haploidentycznym hematopoetycznym transplantacji komórek macierzystych z niedoborem komórek T.26,27 Mechanizm ucieczki, który opisujemy, który opiera się na disomii jednoosobowej, nie wpływają na ogólną ekspresję HLA klasy I na powierzchni komórki (patrz Figura 2 Dodatkowego Dodatku), ani też konsekwentnie nie wywołują reaktywności przez całkowitą populację komórek NK (patrz Figura 3 Dodatkowego Dodatku)
[przypisy: dna moczanowa rehabilitacja, hematopoeza, sanmed ]

Powiązane tematy z artykułem: dna moczanowa rehabilitacja hematopoeza sanmed