Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 4

Odmianę liczby kopii wykryto w 18 z 417 analizowanych próbek i obejmowało -7 (u 7 pacjentów), del (13q) (u 2 pacjentów) i innych (u 10 pacjentów) (ryc. S4 w dodatkowym dodatku). Przy użyciu obu platform, klonalną hematopoezę zidentyfikowano u 47% pacjentów. Mutacje genu kandydata w niedokrwistości aplastycznej podsumowywały te w syndromach mielodysplastycznych, AML lub obu w odniesieniu do rozmieszczenia pozycyjnego i silnego odchylenia w kierunku nonsensu, zmiany ramki odczytu i zmian w miejscu splicingu (ryc. S5A w dodatkowym dodatku). , średnie obciążenie alleliczne mutacji w niedokrwistości aplastycznej było znacznie niższe niż w zespołach mielodysplastycznych (9,3% w porównaniu z 30,4%) (ryc. S5B i S5C w dodatkowym dodatku) .20 Chociaż mutacje DNMT3A i ASXL1 były częste zarówno w niedokrwistości aplastycznej w zespołach mielodysplastycznych i AML zaobserwowaliśmy nadreprezentację mutacji PIGA i BCOR i BCORL1 oraz niedostateczną reprezentację mutacji w TET2, genach czynnika splicingowego, JAK2, RUNX1 i TP53 w niedokrwistości aplastycznej, w porównaniu z zespołami mielodysplastycznymi; sugerowało to dyskretne mechanizmy selekcji klonów w niedokrwistości aplastycznej. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 4”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 3

Zastosowano wiele modeli regresji logistycznej i modeli proporcjonalnego hazardu Coxa w celu oceny mutacji w zestawach genów i konkurencyjnych czynnikach ryzyka (patrz Dodatek dodatkowy). Pełne szczegóły analizy statystycznej znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Wyniki
Ukierunkowane sekwencjonowanie i Karyotypowanie w macierzy SNP
Ryc. 1. Ryc. 1. Mutacje somatyczne identyfikowane za pomocą ukierunkowanej sekwencjonowania. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 3”

Letrozol, Gonadotropina lub Clomiphene w przypadku nieprzewidzianej niepłodności

Standardową terapią dla kobiet z niewyjaśnioną bezpłodnością jest gonadotropina lub cytrynian klomifenu. Stwierdzono, że stymulacja jajników za pomocą letrozolu zmniejsza liczbę ciąż z jednoczesnym utrzymaniem wskaźnika urodzeń żywych. Metody
Zapisaliśmy pary z niewyjaśnioną niepłodnością w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu. Owulacyjne kobiety w wieku 18 do 40 lat z co najmniej jedną jajowatą probówką losowo przydzielono do stymulacji jajników (do czterech cykli) z gonadotropiną (301 kobiet), klomifenem (300) lub letrozolem (299). Pierwszorzędowym wynikiem była częstość występowania wielu ciąż u kobiet w ciąży klinicznej.
Wyniki
Po leczeniu gonadotropiną, klomifenem lub letrozolem ciąże kliniczne wystąpiły w 35,5%, 28,3% i 22,4% cykli, a żywe – odpowiednio u 32,2%, 23,3% i 18,7%; Częstość występowania ciąż z letrozolem była istotnie niższa niż w przypadku standardowej terapii (gonadotropina lub klomifen) (P = 0,003) lub samej gonadotropiny (P <0,001), ale nie w przypadku samego klomifenu (p = 0,10). Wśród trwających ciąż z płodową aktywnością serca częstość występowania ciąży mnogiej u letrozolu (9 z 67 ciąż, 13%) nie różniła się istotnie od częstości stosowania gonadotropiny lub klomifenu (42 z 192, 22%, P = 0,15) lub samego klomifenu ( 8 z 85, 9%, P = 0,44), ale był niższy niż w przypadku samej gonadotropiny (34 z 107, 32%, P = 0,006). Continue reading „Letrozol, Gonadotropina lub Clomiphene w przypadku nieprzewidzianej niepłodności”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 8

Połączone wyniki wszystkich testów, które wykorzystaliśmy, wykazały, że około połowa pacjentów z niedokrwistością aplastyczną w badaniu wykazała ekspansję klonów komórek hematopoetycznych, a około jedna trzecia uzyskała mutacje w genach kandydujących na zespoły mielodysplastyczne, AML lub oba. Wyniki te mają wpływ na niewydolność szpiku kostnego, wczesne zdarzenia w leukemogenezie oraz na normalne starzenie. Klonowa hematopoeza w niedokrwistości aplastycznej objawiała się najczęściej jako mutacje somatyczne w bardzo niewielu powszechnych genach sterujących (DNMT3A, ASXL1 i BCOR i BCORL1) dla zespołów mielodysplastycznych, AML lub obu. Nasze wyniki są zgodne z wynikami ostatnich badań26-28, w których sekwencjonowanie ukierunkowane na kandydata-genu wykazało również nawracające mutacje w podobnym spektrum genów. W pierwszym badaniu mutacje opisano jako rzadkie, ale 2 z 39 pacjentów miało mutacje z niską częstością wariancji alleli w ASXL1, a miało mutację DNMT3A. 26 W dwóch badaniach27, 28, w których próbki uzyskano w różnych czasach po rozpoznaniu, mutacje w ASXL1, DNMT3A i BCOR przeważały u 19% pacjentów obserwowanych w King s College Hospital w Londynie (próbki uzyskano stosunkowo późno po diagnozie) i były rzadkie w niemieckim badaniu, w którym mutacje w zespole mielodysplastycznym wykryto u 2 z 38 pacjentów ( mutacje o niskiej częstości alleli wariantowych zostały wykluczone).
W porównaniu z tymi ostatnimi badaniami nasz zestaw danych był większy i obejmował bardziej spójne gromadzenie próbek w określonych punktach czasowych w trakcie choroby. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 8”

Odporność na artemizynę w malarii Plasmodium falciparum ad

Przedstawione tutaj testy zostały przeprowadzone w ramach tej inicjatywy. Metody
Projekt badania
Przeprowadziliśmy dwa otwarte, randomizowane, kliniczne, parazytologiczne i farmakokinetyczne badania, aby porównać reakcje terapeutyczne z artesunatem w Pailin w zachodniej Kambodży, gdzie artemisyniny były stosowane od ponad 30 lat, a na północno-zachodniej granicy tajlandzko-birmańskiej region gdzie terapie skojarzone oparte na artemisininie zostały po raz pierwszy zastosowane11 w 1994 r. i pozostają wysoce skuteczne.5 Badanie było monitorowane zewnętrznie. Zatwierdzenie projektu badania uzyskano od Ministerstwa Zdrowia w Kambodży, Komitetu Etyki Wydziału Medycyny Tropikalnej Uniwersytetu Mahidol w Tajlandii, Komitetu Etycznego Oxford Medycyny Tropikalnej, Komitetu ds. Przeglądu Etyki Badań WHO oraz Grupy Przeglądu Technicznego Biuro Regionalne WHO w regionie zachodniego Pacyfiku. Continue reading „Odporność na artemizynę w malarii Plasmodium falciparum ad”

Odporność na artemizynę w malarii Plasmodium falciparum

Terapie skojarzone oparte na artemisininie są zalecanymi lekami pierwszego rzutu w leczeniu malarii falciparum we wszystkich krajach z chorobą endemiczną. Istnieją niedawne obawy, że skuteczność takich terapii zmniejszyła się na granicy tajsko-kambodżańskiej, historycznie w miejscu pojawiającej się oporności na lek przeciwmalaryczny. Metody
W dwóch otwartych, randomizowanych badaniach porównywano skuteczność dwóch metod leczenia niepowikłanej malarii falciparum w Pailin, zachodniej Kambodży i Wang Pha w północno-zachodniej Tajlandii: artesunat podawany doustnie w dawce 2 mg na kilogram masy ciała na dobę, przez 7 dni i artesunate podawane w dawce 4 mg na kilogram dziennie, przez 3 dni, a następnie meflochina w dwóch dawkach w sumie 25 mg na kilogram. Ocenialiśmy wrażliwość in vitro i in vivo na Plasmodium falciparum, farmakokinetykę artesunu i molekularne wskaźniki oporności.
Wyniki
Przebadaliśmy 40 pacjentów w każdej z dwóch lokalizacji. Continue reading „Odporność na artemizynę w malarii Plasmodium falciparum”

Utrata niedopasowanego HLA w białaczce po transplantacji komórek macierzystych ad 7

W utracie swoistych alleli HLA, blaszki białaczkowe mogły zyskać podatność na alloreaktywne komórki NK, które są jedynymi inhibitorami receptorów podobnych do immunoglobulin, które są specyficzne dla utraconego haplotypu.28 Podobno niska częstotliwość tej subpopulacji komórek naturalnych zabójców u dorosłych , szczególnie w pierwszych miesiącach po haploidentycznym transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych z infuzją komórek T dawcy, 29 może wyjaśnić, dlaczego naturalna alloreaktywność komórek zabójczych nie zapobiegła nawrotowi choroby. U pięciu pacjentów opisujemy inne mechanizmy alloreaktywności, w których pośredniczą komórki T, takie jak reakcje na antygeny mniejszej zgodności tkankowej30 lub immunizację przeciwko odziedziczonym antygenom ojcowskim, 31 najwyraźniej nie zapewniały ochrony przed zmutowanymi wariantami komórek białaczkowych, co sugeruje, że u tych pacjentów Główne niedopasowania HLA były głównymi celami odpowiedzi antyluukemicznej, a ich utrata była wystarczająca, aby umożliwić nawrót.
Podsumowując, nasze dane wskazują, że ucieczka immunologiczna przez komórki białaczkowe z efektu przeszczepu przeciw białaczce po haploidentycznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych może prowadzić do nawrotu. Zjawisko, które zaobserwowaliśmy, prawdopodobnie jest konsekwencją presji selekcyjnej, w której pośredniczą alloreaktywne komórki T dawcy, dodatkowo wzmacniając biologiczną rację bytu w immunoterapii adoptywnej komórek T. Utrata specyficznego dla pacjenta haplotypu HLA jest łatwa do zdiagnozowania i ma ważne implikacje w wyborze leczenia, które jest odpowiednie do nawrotu po transplantacji. Continue reading „Utrata niedopasowanego HLA w białaczce po transplantacji komórek macierzystych ad 7”

Łuszczyca ad 8

Różnice te obejmują stopień naskórka międzyfolikularnego, grubość naskórka, gęstość mieszków włosowych, program różnicowania keratynocytów oraz obecność mysich i ludzkich komórek odpornościowych81. Próbując przezwyciężyć te problemy i opracować humanizowane modele myszy, przeszczep skóry od pacjentów z łuszczycą na myszy z obniżoną odpornością był obiecującym obszarem badań. Przeszczepy można uzyskać ze skóry bez objawów (bez zmian) lub zmian skórnych u pacjentów z łuszczycą. Takie modele ksenotransplantacji umożliwiają badanie rozwoju łuszczycy i utrwalonej łuszczycy. W związku z tym modele te można wykorzystać do rozwiązania dwóch ważnych pytań dotyczących badań nad łuszczycą (ryc. Continue reading „Łuszczyca ad 8”

Oporność na tyreotropinę wywołaną przez mutacje w genie receptora tyreotropiny ad

Trzy dziewczynki rozwijały się normalnie bez zmiany swoich dawek T4, które w czasie naszego badania były niższe niż zwykła dawka zastępcza (Tabela 1). Wyniki badań czynności tarczycy u trzech dziewczynek przed 3, 6 i 12 miesiącami po odstawieniu terapii T4 oraz u ich rodziców przedstawiono w Tabeli 1. Dodatkowe badania w najstarszej dziewczynce przeprowadzone dwa miesiące po T4 przerwane ujawniło stężenie podjednostki . hormonu glikoproteiny w surowicy wynoszące 0,6 .g na litr (normalne, <1,0) i brak przeciwciał przeciwtiprotropowych w surowicy, jak określono przez wiązanie radioznakowanej tyreotropiny do immunoglobulin w surowicy. Stężenie tyreotropiny w surowicy wzrosło z 66 mU na litr do maksimum 338 mU na litr 15 minut po dożylnym podaniu 400 .g hormonu uwalniającego tyreotropinę. Continue reading „Oporność na tyreotropinę wywołaną przez mutacje w genie receptora tyreotropiny ad”