Przewidywalna wartość współczynnika sFlt-1: PlGF u kobiet z podejrzeniem stanu przedrzucawkowego AD 4

Poziomy sLl-1 i PlGF w surowicy krwi (z obydwoma poziomami mierzonymi w pikogramach na mililitr) oznaczano za pomocą w pełni zautomatyzowanych testów Elecsys dla sFlt-1 i PlGF na platformie do testów immunologicznych elektrochemiluminescencji (analizatory cobas e, Roche Diagnostics). używany do obliczania stosunku sFlt-1: PlGF. Współczynnik zmienności dla próbek kontrolnych wynosi poniżej 4% dla obu testów. Współczynniki zmienności między przebiegami wynoszą 2,3 do 5,6% dla testu Elecsys sFlt-1 i 2,4 do 4,6% dla testu Elecsys PlGF. Analiza statystyczna
Wyliczyliśmy, że musielibyśmy zapisać około 1000 kobiet (po 500 dla kohorty rozwojowej i walidacyjnej), na podstawie wcześniejszych danych, 17 ekspertyz lekarskich dotyczących wymagań, aby uzyskać dodatnią wartość predykcyjną wyższą niż 25% i ujemną wartość predykcyjną powyżej 96% i przy założeniu, że stan przedrzucawkowy wynosi 15% wśród kobiet z objawami lub objawami stanu przedrzucawkowego24 (patrz Dodatek dodatkowy). Do analizy samej kohorty walidacyjnej, badanie miało 90% mocy wykazania ujemnej wartości predykcyjnej większej niż 96% (wykluczenie stanu przedrzucawkowego, rzucawki i zespołu HELLP w ciągu tygodnia) i wykazania dodatniej wartości predykcyjnej większej niż 25 % (reguła stanu przedrzucawkowego, rzucawka lub zespół HELLP w ciągu 4 tygodni).
W fazie rozwoju badania opracowano algorytmy predykcji dla wyników pierwotnych na podstawie punktów odcięcia sFlt-1: PlGF i wieku ciążowego. Continue reading „Przewidywalna wartość współczynnika sFlt-1: PlGF u kobiet z podejrzeniem stanu przedrzucawkowego AD 4”

Letrozol, Gonadotropina lub Clomiphene w przypadku nieprzewidzianej niepłodności AD 3

Pierwotny wynik został porównany najpierw pomiędzy grupą leczoną letrozolem a ogólną grupą terapii standardowej (połączonymi grupami klomifenu i gonadotropin), a następnie pomiędzy trzema grupami, z wykorzystaniem projektu wyższości. Drugorzędne wyniki obejmowały wskaźniki urodzenia na żywo, ciąży mnogiej z porodem żywym i utraty ciąży; długość ciąży; oraz powikłania matek, płodów i noworodków. Wrodzone anomalie rozpoznano w momencie porodu lub w czasie badania przez pediatrę, w ciągu 6 miesięcy od urodzenia. Egzaminatorzy nie byli ani rutynowo informowani, ani wyraźnie nie byli świadomi grupy leczenia. Zmniejszyliśmy o 25% liczbę żywych urodzeń w grupie letrozolu w porównaniu z pozostałymi dwiema grupami łącznie jako margines w projekcie nie gorszym. Analiza statystyczna
Obliczenia mocy i plan analizy danych zostały opublikowane wcześniej.22 Krótko, obliczyliśmy, że próba 900 par w tym badaniu z trzema grupami zapewni ponad 80% mocy, przy jednostronnym poziomie alfa 0,05 i przy założeniu, że pierwotny wynik odpowiednio 25%, 12,5% i 6,25% w grupach gonadotropiny, klomifenu i letrozolu. Analizy dotyczące zamiany na leczenie wykonywano głównie w celu porównania grupy letrozolu z połączonymi grupami gonadotropinowymi i klomifenowymi (ponieważ dwie ostatnie grupy otrzymywały obecnie standardowe standardowe czynniki stymulujące jajniki) i wtórnie w celu porównania grupy letrozolu indywidualnie z każdą z grup otrzymujących standardowe leczenie. Continue reading „Letrozol, Gonadotropina lub Clomiphene w przypadku nieprzewidzianej niepłodności AD 3”

Letrozol, Gonadotropina lub Clomiphene w przypadku nieprzewidzianej niepłodności AD 2

Stosowanie inhibitora aromatazy do promowania poczęcia nie wiązało się ze znacznie zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych.11,21 Zaprojektowaliśmy obecne randomizowane badanie, aby ocenić, czy stymulacja jajników letrozolem, inhibitorem aromatazy, w porównaniu z klomifenem lub gonadotropiną, powoduje niższą częstość ciąży mnogiej bez obniżenia prawdopodobieństwa zajścia w ciążę. Metody
Projekt badania
Ocenę wielu wewnątrzmacicznych ciąż z badania stymulacji jajników (AMIGOS) przeprowadzono w Narodowej Instytucie Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka (NICHD) Spółdzielczej Sieci Medycyny Rozrodu; Centrum Koordynacji Statystyki i Nauki na Uniwersytecie Yale służyło jako centrum koordynujące dane. Badanie przeprowadzono w 12 klinicznych ośrodkach w Stanach Zjednoczonych.
Projekt badania został opublikowany wcześniej.22 Krótko mówiąc, było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne obejmujące 900 par z niewyjaśnioną bezpłodnością. Kobiety były w wieku od 18 do 40 lat z regularnymi miesiączkami (dziewięć lub więcej cykli rocznie), miały normalną jamę macicy z co najmniej jedną patentową jajowodem i miały partnera płci męskiej z próbką nasienia co najmniej 5 milionów plemników na mililitr. Ten próg dla liczby plemników został wykorzystany, ponieważ protokół wprowadził mycie plemników z inseminacją domaciczną. (Progi Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] dla normalnej liczby plemników, które są wyższe, są oparte na stosunku, a nie na inseminacji.) Ponadto przeprowadzono mycie plemników, aby skoncentrować ruchliwe plemniki; udowodniono, że to podejście poprawia wskaźniki ciąży z liczbą plemników poniżej progu WHO.23
Zatwierdzenie do badania uzyskano z instytucjonalnej komisji kontrolnej w każdym miejscu. Continue reading „Letrozol, Gonadotropina lub Clomiphene w przypadku nieprzewidzianej niepłodności AD 2”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 9

Po drugie, nasze wyniki pokazują paralele między niewydolnością szpiku kostnego a normalnym procesem starzenia się układu krwiotwórczego. Charakterystyczna sygnatura mutacji i korelacja mutacji z wiekiem pacjenta sugerują zależną od wieku, spontaniczną konwersję metylowanej cytozyny (mC) na tymidynę w miejscach mCpG31 jako główne źródło zmian nukleotydów w niedokrwistości aplastycznej.32 Podobne mutacje konwersji C-to-T kumulują się w hematopoetycznych przodkach u osób zdrowych (ryc. S11 w dodatkowym dodatku) .23-25 Hemopoeza klonalna związana z wiekiem, wykrywana za pomocą kariotypowania macierzy SNP33,34 i sekwencjonowania egzonu, 24,25,35 została zidentyfikowana w do 3 odsetek pacjentów z nowotworami niehematologicznymi iu osób zdrowych wykazał silną korelację z wiekiem i wiązał się z wyższym ryzykiem rozwoju kolejnych nowotworów hematologicznych.24,25,33-36 Mutacje pojawiały się zwykle przy niskiej częstości alleli wariantowych, były przeważnie konwersjami C-to-T i obejmowały wspólne cele mutacyjne w rakach mieloidalnych, 24,25,33-36 co sugeruje, że pochodzenie i selekcja klonalna tych mutacji są podobne do w niedokrwistości aplastycznej. Częstość występowania hematopoezy klonalnej była znacznie wyższa u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, a mutacje BCOR i BCORL1 i PIGA były nadreprezentowane, podczas gdy TET2 i JAK2 były rzadko mutowane, co sugeruje, że odrębne mechanizmy selekcji klonalnej działają w środowisku aplastycznego szpiku kostnego. Niemniej jednak, nabywanie specyficznych mutacji (wykrywanych za pomocą sekwencjonowania kandydującego genu), zwiększone obciążenie mutacyjne w dominujących klonach (wykrywane za pomocą sekwencjonowania całego egzomu) i przyspieszone ścieranie telomerów poprzedzające rozwój zespołów mielodysplastycznych, AML lub obu 37 sugerują wspólny mechanizm łączący starzenie się genomu w niewydolności szpiku kostnego z tym u zdrowych osób w podeszłym wieku.
Po trzecie, specyficzne mutacje prawdopodobnie mają znaczenie funkcjonalne, 38, 39, ale dokładny mechanizm selekcji zmutowanych komórek w niedokrwistości aplastycznej jest niejasny. Komórki zawierające mutacje DNMT3A lub ASXL1 mogą preferencyjnie odnawiać się zamiast różnicować w odpowiedzi na sygnały zewnętrzne, które są szczególnie obfite w przypadku niewydolności szpiku kostnego. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 9”