Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 4

Odmianę liczby kopii wykryto w 18 z 417 analizowanych próbek i obejmowało -7 (u 7 pacjentów), del (13q) (u 2 pacjentów) i innych (u 10 pacjentów) (ryc. S4 w dodatkowym dodatku). Przy użyciu obu platform, klonalną hematopoezę zidentyfikowano u 47% pacjentów. Mutacje genu kandydata w niedokrwistości aplastycznej podsumowywały te w syndromach mielodysplastycznych, AML lub obu w odniesieniu do rozmieszczenia pozycyjnego i silnego odchylenia w kierunku nonsensu, zmiany ramki odczytu i zmian w miejscu splicingu (ryc. S5A w dodatkowym dodatku). , średnie obciążenie alleliczne mutacji w niedokrwistości aplastycznej było znacznie niższe niż w zespołach mielodysplastycznych (9,3% w porównaniu z 30,4%) (ryc. S5B i S5C w dodatkowym dodatku) .20 Chociaż mutacje DNMT3A i ASXL1 były częste zarówno w niedokrwistości aplastycznej w zespołach mielodysplastycznych i AML zaobserwowaliśmy nadreprezentację mutacji PIGA i BCOR i BCORL1 oraz niedostateczną reprezentację mutacji w TET2, genach czynnika splicingowego, JAK2, RUNX1 i TP53 w niedokrwistości aplastycznej, w porównaniu z zespołami mielodysplastycznymi; sugerowało to dyskretne mechanizmy selekcji klonów w niedokrwistości aplastycznej. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 4”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 3

Zastosowano wiele modeli regresji logistycznej i modeli proporcjonalnego hazardu Coxa w celu oceny mutacji w zestawach genów i konkurencyjnych czynnikach ryzyka (patrz Dodatek dodatkowy). Pełne szczegóły analizy statystycznej znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Wyniki
Ukierunkowane sekwencjonowanie i Karyotypowanie w macierzy SNP
Ryc. 1. Ryc. 1. Mutacje somatyczne identyfikowane za pomocą ukierunkowanej sekwencjonowania. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 3”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 2

Jednak pochodzenie, znaczenie i dynamika klonów hematopoezy w niedokrwistości aplastycznej oraz jej związek z rozwojem zespołów mielodysplastycznych, AML lub obydwu, nie zostały określone. Klonalność przed rozwojem nowotworu i tym samym wczesne zdarzenia w co najmniej jednej postaci białaczki można badać u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Wykorzystaliśmy próbki uzyskane od trzech instytucji, które specjalizują się w leczeniu pacjentów z niewydolnością szpiku kostnego, aby przeprowadzić ukierunkowane głębokie sekwencjonowanie genów zaangażowanych w zespoły mielodysplastyczne, AML lub oba, z korelacją klonalnych populacji zmutowanych komórek z wynikami klinicznymi. W wybranych przypadkach wykorzystaliśmy sekwencjonowanie całego egzonu, aby scharakteryzować hematopoetyczną architekturę klonalną u pacjentów w czasie.
Metody
Projekt badania
Do badania zakwalifikowano 439 pacjentów z niedokrwistością aplastyczną z trzech ośrodków specjalizujących się w leczeniu pacjentów z niewydolnością szpiku kostnego: 256 pacjentów z National Institutes of Health (NIH), 24 pacjentów z Cleveland Clinic i 159 pacjentów z Uniwersytetu Kanazawa (ryc. S1 i tabele S1 i S2 w dodatkowym dodatku, dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie). Krew, szpik kostny i próbki policzkowe otrzymano od pacjentów po otrzymaniu pisemnej świadomej zgody zgodnie z protokołami zatwierdzonymi przez instytucjonalną komisję odwoławczą w każdej z trzech instytucji. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 2”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej

U pacjentów z nabytą anemią aplastyczną zniszczenie komórek krwiotwórczych przez układ odpornościowy prowadzi do pancytopenii. Pacjenci mają odpowiedź na leczenie immunosupresyjne, ale zespoły mielodysplastyczne i ostra białaczka szpikowa rozwijają się u około 15% pacjentów, zwykle od wielu miesięcy do lat po rozpoznaniu niedokrwistości aplastycznej. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie nowej generacji i kariotypowanie oparte na macierzy z wykorzystaniem 668 próbek krwi pobranych od 439 pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Przeanalizowaliśmy próbki seryjne uzyskane od 82 pacjentów.
Wyniki
Mutacje somatyczne w genach kandydujących na raka kręgosłupa występowały u jednej trzeciej pacjentów, w ograniczonej liczbie genów i przy niskiej początkowej częstości alleli. Hemopoezę klonalną wykryto u 47% pacjentów, najczęściej jako nabyte mutacje. Częstość występowania mutacji wzrosła wraz z wiekiem, a mutacje miały sygnaturę związaną z wiekiem. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej”