Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 8

Połączone wyniki wszystkich testów, które wykorzystaliśmy, wykazały, że około połowa pacjentów z niedokrwistością aplastyczną w badaniu wykazała ekspansję klonów komórek hematopoetycznych, a około jedna trzecia uzyskała mutacje w genach kandydujących na zespoły mielodysplastyczne, AML lub oba. Wyniki te mają wpływ na niewydolność szpiku kostnego, wczesne zdarzenia w leukemogenezie oraz na normalne starzenie. Klonowa hematopoeza w niedokrwistości aplastycznej objawiała się najczęściej jako mutacje somatyczne w bardzo niewielu powszechnych genach sterujących (DNMT3A, ASXL1 i BCOR i BCORL1) dla zespołów mielodysplastycznych, AML lub obu. Nasze wyniki są zgodne z wynikami ostatnich badań26-28, w których sekwencjonowanie ukierunkowane na kandydata-genu wykazało również nawracające mutacje w podobnym spektrum genów. W pierwszym badaniu mutacje opisano jako rzadkie, ale 2 z 39 pacjentów miało mutacje z niską częstością wariancji alleli w ASXL1, a miało mutację DNMT3A. 26 W dwóch badaniach27, 28, w których próbki uzyskano w różnych czasach po rozpoznaniu, mutacje w ASXL1, DNMT3A i BCOR przeważały u 19% pacjentów obserwowanych w King s College Hospital w Londynie (próbki uzyskano stosunkowo późno po diagnozie) i były rzadkie w niemieckim badaniu, w którym mutacje w zespole mielodysplastycznym wykryto u 2 z 38 pacjentów ( mutacje o niskiej częstości alleli wariantowych zostały wykluczone).
W porównaniu z tymi ostatnimi badaniami nasz zestaw danych był większy i obejmował bardziej spójne gromadzenie próbek w określonych punktach czasowych w trakcie choroby. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 8”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 7

Otrzymany zabieg pokazany jest u dołu każdego panelu. CR oznacza całkowitą odpowiedź, cyklosporynę CsA, globulinę antytobocytową końskiego hATG, brak odpowiedzi NR, odpowiedź częściową PR i globulę antytio-globocytową rATG królika. Gwiazdki wskazują próbki, które nie były używane w sekwencjonowaniu całego egzema. Panel D pokazuje chronologiczną historię ewolucji klonalnej od początku choroby do ostatniej obserwacji w Pacjentce NIH075. Każdy zmutowany gen jest przedstawiony w reprezentatywnych komórkach. Oś pionowa wskazuje absolutną objętość klonów. Pokazano także reprezentatywne mutacje w każdym klonie. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 7”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 6

Czynniki ryzyka związane ze słabym całkowitym przeżyciem. Od wieków skorelowanych z obecnością mutacji i jest znanym czynnikiem ryzyka słabego całkowitego przeżycia u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, 22 zastosowano model proporcjonalnego hazardu Coxa w celu określenia, czy mutacje były niezależne. czynniki ryzyka (tabela 1). Korzystne mutacje somatyczne wiązały się z dobrym całkowitym przeżyciem (model 1), a niekorzystne mutacje, starszy wiek, płeć męska i niższa początkowa liczba retikulocytów były związane ze słabym całkowitym przeżyciem (model 2). Na całkowity czas przeżycia wśród młodszych pacjentów szczególnie wpłynęła obecność niekorzystnych mutacji (rysunek 2D i ryc. S8 w dodatkowym dodatku). Chronologia architektury klonów w niedokrwistości aplastycznej
Wykorzystaliśmy sekwencjonowanie całego eksonu do określenia hematopoezy klonalnej w czasie. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 6”

Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 5

Szerokość każdej kolumny reprezentuje liczbę pacjentów w każdej grupie. CR oznacza całkowitą odpowiedź, brak odpowiedzi NR i odpowiedź częściową PR. W panelu B przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia dla trzech grup: pacjentów z korzystnymi mutacjami w PIGA lub BCOR i BCORL1, pacjentów w niezmutowanej grupie oraz pacjentów z niekorzystnymi mutacjami w DNMT3A, ASXL1, TP53, RUNX1 lub CSMD1 . W panelu C przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z korzystnymi mutacjami w PIGA, BCOR lub BCORL1, pacjentów w niezmutowanej grupie oraz pacjentów z niekorzystnymi mutacjami DNMT3A, ASXL1, RUNX1, JAK2 lub JAK3. W panelu D przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia u pacjentów w wieku poniżej 60 lat dla trzech grup: pacjentów z korzystnymi mutacjami w PIGA lub BCOR i BCORL1, pacjentów w niezmutowanej grupie oraz pacjentów z niekorzystnymi mutacjami w DNMT3A, ASXL1, TP53, RUNX1 lub CSMD1. Testy log-rank zostały użyte do porównań statystycznych między grupami. Grupa niezmutowana obejmowała pacjentów z innymi mutacjami z potencjalnymi mutacjami, które nie łączyły się w analizę wzbogacania w geny z korzystnymi lub niekorzystnymi grupami. Continue reading „Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 5”