Odporność na artemizynę w malarii Plasmodium falciparum ad 8

Oporność na artesunat charakteryzowała się znacznie dłuższym czasem do usunięcia pasożyta, przy stosunkowo niewielkiej niejednorodności wśród pacjentów. Te zredukowane odpowiedzi pasożytnicze nie mogą być wyjaśnione przez czynniki farmakokinetyczne lub inne czynniki gospodarza. Podstawową farmakodynamiczną zaletą stosowania artemizynin, a nie innych leków przeciwmalarycznych, jest to, że przyspieszają one usuwanie pasożyta1 przez usuwanie młodych, krążących, pierścieniowych pasożytów i zapobieganie dalszemu dojrzewaniu i sekwestracji tych pasożytów.19,20 Ten efekt odpowiada za szybkość odpowiedź terapeutyczna, jej ratująca życie korzyść u pacjentów z ciężką malarią i godną uwagi aktywność gametocytobójczą leków. Wcześniej opisywano kilka przypadków zmniejszonej skuteczności terapii skojarzonej z artemizyną. Większość tych przypadków można wytłumaczyć fałszywym charakterem badanych leków.21 W latach 2002-2003 obniżona wrażliwość P. falciparum na in vitro na artemetry odnotowano w Gujanie Francuskiej (ale nie w Kambodży) i była związana z mutacją S769N w genie PfSERCA .2,2,23 Nie było żadnych klinicznych korelatów. W naszym badaniu nie było spójnego wzorca mutacji PfSERCA, pomimo wyraźnych dowodów na odporność na artesunat in vivo.
Monitorowanie w zachodniej Kambodży wykazało spadek skuteczności terapii skojarzonej opartej na artemisininie w ostatnich latach, ale względny udział oporności na artemisininę, lek partnerski i inne czynniki były niejasne.7-10,24 W ostatnich Kambodży badania, zwiększona liczba kopii genu PfMDR1, dobrze ustalona przyczyna oporności na meflochinę, 18 wiązała się z wysoką częstością niepowodzeń z terapią artesunatem-meflochiną.7,25 W obecnym badaniu, pomimo oporności na artesunat, skuteczność artesunatu Stosowanie meflochiny było doskonałe w Pailin (63-dniowe tempo wyleczeń, 95%), prawdopodobnie dlatego, że 95% izolatów pasożytniczych miało jedną kopię PfMDR1. Amplifikacja PfMDR1 również powoduje niewielki spadek wrażliwości na artemizyninę [18], ale ani ten, ani żaden inny molekularny marker oporności na lek przeciwmalaryczny, który oceniliśmy, może wyjaśnić odporność na artesunate w Pailin.
Wystąpiła nieoczekiwana rozbieżność między powolnymi odpowiedziami klinicznymi i pasożytami u Pailina a stosunkowo normalną podatnością na in vitro. Rozbieżność tę można wytłumaczyć zmniejszoną podatnością młodych, pierścieniowych postaci pasożytów w porównaniu z bardziej dojrzałymi trofozoitami i schizonty. Obecnie dostępne testy wrażliwości in vitro oceniają ekspozycję na lek w całym cyklu pasożyta; w związku z tym wyniki byłyby względnie niezmienione, gdyby tylko mechanizm leżący u podstaw oporu wpłynął tylko na część cyklu. Wcześniejsze badania nie wykazały znaczących różnic w odpowiedziach pasożytniczych w zakresie dawek, które ocenialiśmy (2 do 4 mg na kilogram na dzień) .26 Związek stężenia-efektu był widoczny w Wang Pha, ale nie w Pailin, co sugeruje, że małe przesunięcie do prawo wzdłuż krzywej dawka-odpowiedź mogło również wystąpić na granicy tajlandzko-birmańskiej.27
Oporność na chlorochinę i sulfadoksyno-pirymetaminę u P. falciparum pojawiła się w późnych latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX w. Na granicy tajsko-kambodżańskiej i rozprzestrzeniła się w całej Azji, a następnie w Afryce, przyczyniając się do milionów zgonów z powodu malarii.28,29 Artemisininy były dostępne jako monoterapia na zachodzie Kambodża od ponad 30 lat, w różnych formach i dawkach, podczas gdy w większości krajów (innych niż Chiny, gdzie zostały odkryte), były stosunkowo niedawnym wprowadzeniem.1 Pomimo wczesnego wdrożenia aktywnego programu kontroli malarii przez Ministerstwo Zdrowia Kambodży, w tym wprowadzenie terapii skojarzonych opartych na artemisininie w 2001 r., ostatnie badanie wykazało, że 78% zastosowań artemizyniny w zachodniej Kambodży stanowiła monoterapia zapewniona przez sektor prywatny .30 Wydłużony okres często nieoptymalny wykorzystanie, a tło genetyczne pasożytów z tego regionu, 31 mogło przyczynić się do pojawienia się i późniejszego rozprzestrzeniania się tych nowych artemisinin-r essence pasożyci w zachodniej Kambodży W przeciwieństwie do tego, pochodne artemizyniny były stosowane prawie wyłącznie w połączeniu z meflochiną na granicy tajlandzko-birmańskiej, gdzie pasożytnicze reakcje na artemizyniny pozostają dobre nawet po 15 latach intensywnego użytkowania.27 Pilnie potrzebne są środki ograniczania rozprzestrzeniania się, aby ograniczyć rozprzestrzenianie się te pasożyty z zachodniej Kambodży i aby zapobiec poważnemu zagrożeniu dla obecnych planów eliminacji malarii.
[patrz też: mutacje somatyczne, szmer skurczowy, sanmed ]

Powiązane tematy z artykułem: mutacje somatyczne sanmed szmer skurczowy