Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 9

Po drugie, nasze wyniki pokazują paralele między niewydolnością szpiku kostnego a normalnym procesem starzenia się układu krwiotwórczego. Charakterystyczna sygnatura mutacji i korelacja mutacji z wiekiem pacjenta sugerują zależną od wieku, spontaniczną konwersję metylowanej cytozyny (mC) na tymidynę w miejscach mCpG31 jako główne źródło zmian nukleotydów w niedokrwistości aplastycznej.32 Podobne mutacje konwersji C-to-T kumulują się w hematopoetycznych przodkach u osób zdrowych (ryc. S11 w dodatkowym dodatku) .23-25 Hemopoeza klonalna związana z wiekiem, wykrywana za pomocą kariotypowania macierzy SNP33,34 i sekwencjonowania egzonu, 24,25,35 została zidentyfikowana w do 3 odsetek pacjentów z nowotworami niehematologicznymi iu osób zdrowych wykazał silną korelację z wiekiem i wiązał się z wyższym ryzykiem rozwoju kolejnych nowotworów hematologicznych.24,25,33-36 Mutacje pojawiały się zwykle przy niskiej częstości alleli wariantowych, były przeważnie konwersjami C-to-T i obejmowały wspólne cele mutacyjne w rakach mieloidalnych, 24,25,33-36 co sugeruje, że pochodzenie i selekcja klonalna tych mutacji są podobne do w niedokrwistości aplastycznej. Częstość występowania hematopoezy klonalnej była znacznie wyższa u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, a mutacje BCOR i BCORL1 i PIGA były nadreprezentowane, podczas gdy TET2 i JAK2 były rzadko mutowane, co sugeruje, że odrębne mechanizmy selekcji klonalnej działają w środowisku aplastycznego szpiku kostnego. Niemniej jednak, nabywanie specyficznych mutacji (wykrywanych za pomocą sekwencjonowania kandydującego genu), zwiększone obciążenie mutacyjne w dominujących klonach (wykrywane za pomocą sekwencjonowania całego egzomu) i przyspieszone ścieranie telomerów poprzedzające rozwój zespołów mielodysplastycznych, AML lub obu 37 sugerują wspólny mechanizm łączący starzenie się genomu w niewydolności szpiku kostnego z tym u zdrowych osób w podeszłym wieku.
Po trzecie, specyficzne mutacje prawdopodobnie mają znaczenie funkcjonalne, 38, 39, ale dokładny mechanizm selekcji zmutowanych komórek w niedokrwistości aplastycznej jest niejasny. Komórki zawierające mutacje DNMT3A lub ASXL1 mogą preferencyjnie odnawiać się zamiast różnicować w odpowiedzi na sygnały zewnętrzne, które są szczególnie obfite w przypadku niewydolności szpiku kostnego. Spekulujemy, że klony zawierające zmutowane geny obecne w starzejącym się szpiku kostnym wybiera się w niewydolności szpiku kostnego; niższa częstość występowania takich klonów u zdrowych osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami z niedokrwistością aplastyczną może wynikać z braku czułości głębokiego sekwencjonowania w wykrywaniu bardzo małych populacji nieprawidłowych komórek (ponieważ cytometria przepływowa jest znacznie bardziej czuła niż sekwencjonowanie PIGA do wykrywania małych Klony PNH). To, że klony zawierające mutacje DNMT3A lub ASXL1 mogą zainicjować patogenną odpowiedź immunologiczną wydaje się mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę odwrotną korelację ich obecności z odpowiedzią na terapię immunosupresyjną. Przeciwnie, uderzająca nadreprezentacja mutacji BCOR i BCORL1 i PIGA, jak również częste 6pUPD obejmujące określone klasy HLA9 sugerują mechanizm ochrony zmutowanych komórek przed niszczeniem za pośrednictwem układu immunologicznego przez patogenne limfocyty T. 40. Stratyfikacja w naszych modelach została wzmocniona, jeśli: pacjenci, którzy mieli mieszany wzór zarówno korzystnych, jak i niekorzystnych mutacji, zostali zgrupowani w korzystnym zestawie genów dla wczesnych wyników (odpowiedź na leczenie i całkowity czas przeżycia) oraz z niekorzystnymi genami dla późniejszego przeżycia wolnego od progresji – zgodnie z dynamiką ich klonalnego zachowania w stosunku do czas i domniemana funkcjonalność.
Na koniec, pomimo powiązania poszczególnych mutacji genowych obserwowanych we wczesnym stadium choroby z odpowiedzią na terapię i przeżycie, należy podkreślić, że złożona dynamika klonalnej hematopoezy jest wysoce zmienna i niekoniecznie decydująca. Monosomia 7 może rozwinąć się pod nieobecność mutacji genu kandydata u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, 37 i praktycznie monoklonalną hematopoezą, w tym wieloma niekorzystnymi mutacjami, może być obecna u pacjentów, którzy mają odpowiedź na leczenie immunosupresyjne, utrzymują dobrą morfologię krwi i przedłużają przetrwanie. Dokładne monitorowanie klonalnej hematopoezy za pomocą zarówno głębokiego sekwencjonowania, jak i kariotypowania macierzy SNP będzie musiało być połączone z oceną kliniczną, aby oszacować rokowanie i kierować leczeniem pacjentów z niedokrwistością aplastyczną.
[więcej w: Dentysta warszawa, Stomatolog Kraków, forum kulturystyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: Dentysta warszawa forum kulturystyczne Stomatolog Kraków