Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 8

Połączone wyniki wszystkich testów, które wykorzystaliśmy, wykazały, że około połowa pacjentów z niedokrwistością aplastyczną w badaniu wykazała ekspansję klonów komórek hematopoetycznych, a około jedna trzecia uzyskała mutacje w genach kandydujących na zespoły mielodysplastyczne, AML lub oba. Wyniki te mają wpływ na niewydolność szpiku kostnego, wczesne zdarzenia w leukemogenezie oraz na normalne starzenie. Klonowa hematopoeza w niedokrwistości aplastycznej objawiała się najczęściej jako mutacje somatyczne w bardzo niewielu powszechnych genach sterujących (DNMT3A, ASXL1 i BCOR i BCORL1) dla zespołów mielodysplastycznych, AML lub obu. Nasze wyniki są zgodne z wynikami ostatnich badań26-28, w których sekwencjonowanie ukierunkowane na kandydata-genu wykazało również nawracające mutacje w podobnym spektrum genów. W pierwszym badaniu mutacje opisano jako rzadkie, ale 2 z 39 pacjentów miało mutacje z niską częstością wariancji alleli w ASXL1, a miało mutację DNMT3A. 26 W dwóch badaniach27, 28, w których próbki uzyskano w różnych czasach po rozpoznaniu, mutacje w ASXL1, DNMT3A i BCOR przeważały u 19% pacjentów obserwowanych w King s College Hospital w Londynie (próbki uzyskano stosunkowo późno po diagnozie) i były rzadkie w niemieckim badaniu, w którym mutacje w zespole mielodysplastycznym wykryto u 2 z 38 pacjentów ( mutacje o niskiej częstości alleli wariantowych zostały wykluczone).
W porównaniu z tymi ostatnimi badaniami nasz zestaw danych był większy i obejmował bardziej spójne gromadzenie próbek w określonych punktach czasowych w trakcie choroby. Nasza analiza za pomocą całego egzema i głębokiego sekwencjonowania, potwierdzenie domniemanej mutacji za pomocą wielu metod oraz spójność wyników pomiędzy trzema kohortami określa spektrum nieprawidłowości genomu w niedokrwistości aplastycznej. Wyniki najnowszych badań oraz nasze badania dotyczące mutacji określonych genów i ich niskiej częstości występowania alleli w anemii aplastycznej podnoszą istotne pytania dotyczące klasyfikacji chorób, patofizjologii i praktyki klinicznej.
Po pierwsze, pomimo znacznego nakładania się zmutowanych genów pomiędzy anemią aplastyczną i zespołami mielodysplastycznymi, mutacje te wykryto na ogół w małych subpopulacjach, przeważnie w mniej niż 10% wariantowych częstotliwościach alleli i co najmniej 6 miesięcy po leczeniu; zwykle lata są wymagane, zanim klony osiągną dominację. Różne zestawy mutacji wykazują wyraźne zachowanie i efekt kliniczny; Mutanty BCOR i mutanty BCORL1 i klony mutantów PIGA miały tendencję do zaniku lub pozostawania małym, były związane z lepszą odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne i przewidywały korzystne wyniki. Przeciwnie, klony niosące mutacje w DNMT3A, ASXL1 i kilku innych genach z większym prawdopodobieństwem zwiększyły swój rozmiar w czasie, a mutacje te (zdominowane przez DNMT3A i ASXL1) jako grupa były związane z gorszą odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne, gorsze całkowite przeżycie i progresja do zespołów mielodysplastycznych, AML lub obu. Zatem w tych przypadkach klonalna hematopoeza może reprezentować najwcześniejsze etapy leukemogenezy wizualizowane przez głębokie sekwencjonowanie przed wyraźną ekspansją nowotworową. Klony przedleukemiczne w pierwotnej AML często zawierają również mutacje DNMT3A. 29, 30 Obecność monosomii 7 w 6 miesięcy po leczeniu również przewidywała słabe całkowite przeżycie i progresję do zespołów mielodysplastycznych (ryc.
[hasła pokrewne: otwór winslowa, szmer skurczowy, karta dawcy szpiku ]

Powiązane tematy z artykułem: karta dawcy szpiku otwór winslowa szmer skurczowy