Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 7

Otrzymany zabieg pokazany jest u dołu każdego panelu. CR oznacza całkowitą odpowiedź, cyklosporynę CsA, globulinę antytobocytową końskiego hATG, brak odpowiedzi NR, odpowiedź częściową PR i globulę antytio-globocytową rATG królika. Gwiazdki wskazują próbki, które nie były używane w sekwencjonowaniu całego egzema. Panel D pokazuje chronologiczną historię ewolucji klonalnej od początku choroby do ostatniej obserwacji w Pacjentce NIH075. Każdy zmutowany gen jest przedstawiony w reprezentatywnych komórkach. Oś pionowa wskazuje absolutną objętość klonów. Pokazano także reprezentatywne mutacje w każdym klonie. HSC oznacza hematopoetyczne komórki macierzyste. Bardziej szczegółową analizę ewolucji klonalnej uzyskano przez sekwencjonowanie próbek seryjnych od 35 pacjentów, które obejmowały lata. U większości pacjentów hematopoeza klonalna pochodzi od mniejszego klonu, który był już obecny w chwili rozpoznania. Jednak późniejszy czasowy przebieg tych klonów był bardzo zmienny. W niektórych przypadkach klony zawierające mutacje były stabilne przez okres lat (mediana, 5 lat, zakres od 2 do 10), na ogół z uporczywymi cytopeniami (ryc. S11 w dodatku uzupełniającym). W innych (ryc. 3A, 3B i 3C i ryc. S12 w dodatkowym dodatku), duży krwiotwórczy klon komórek macierzystych stopniowo zdominował przedział krwi i zaobserwowano nowe subklony poprzedzające rozwój zespołów mielodysplastycznych, AML lub obu (Rys. S13 w Dodatku Uzupełniającym).
Rycina 4. Rycina 4. Profil czasowy powszechnych mutacji w kohorcie NIH. Warianty częstości alleli mutacji w genach powszechnie dotkniętych, takich jak DNMT3A (panel A), ASXL1 (panel B), BCOR i BCORL1 (panel C), i PIGA (Panel D) wykreślono dla wszystkich odpowiednich mutacji. Każda linia wskazuje przebieg w czasie wariantów częstości alleli dla indywidualnej mutacji i odpowiedź na leczenie immunosupresyjne po 6 miesiącach.
W przypadku pacjenta NIH075 z kohorty NIH, u którego w ciągu 12 lat dokonano pełnej oceny mutacji, hematopoeza klonalna została ukształtowana poprzez wielokrotne nabieranie nowych mutacji i selekcję klonalną z progresją małopłytkowości po początkowej odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne (Figura 3B). ). Oryginalny klon, który charakteryzował się mutacją OR51A4, dał początek kilku niezależnym klonom niosącym ASXL1, EHD2 lub współistniejącym mutacjom TET2 i BCOR (Tabela S7 w Dodatku Aneks), z których niektóre pojawiły się i zniknęły, z ostatecznym pojawieniem się nowe subklony w przedziale niosącym mutację ASXL1 (rysunek 3D). Pacjent NIH075 wykazywał trwałą trombocytopenię, która reagowała na cyklosporynę. Szeregowe próbki szpiku kostnego wykazywały zmniejszone megakariocyty, ale nie było widocznej dysplazji, ani nie było zwiększonych blaszek lub nieprawidłowości cytogenetycznych. U innych pacjentów (Pacjenci NIH044 i NIH169) dominujący klon był zgodny z prawidłową lub prawie prawidłową liczbą krwinek. Niemniej jednak, klony z mutacjami DNMT3A, ASXL1, RUNX1 lub U2AF1 miały tendencję do dalszego zwiększania się w czasie, podczas gdy wielkość klonów z mutacjami PIGA i BCOR i BCORL1 była stała lub zmniejszona (figura 4 i fig. S14 w dodatkowym dodatku ).
Dyskusja
Poprzez celowane głębokie sekwencjonowanie, kariotypowanie macierzy SNP i sekwencjonowanie całego egzomu, wyznaczyliśmy szeroki rejestr zmian genetycznych w niedokrwistości aplastycznej i opisaliśmy ich dynamikę na długich przebiegach klinicznych
[podobne: dentysta legnica, dentysta bydgoszcz, dentysta w krakowie ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta bydgoszcz dentysta legnica dentysta w krakowie