Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 4

Odmianę liczby kopii wykryto w 18 z 417 analizowanych próbek i obejmowało -7 (u 7 pacjentów), del (13q) (u 2 pacjentów) i innych (u 10 pacjentów) (ryc. S4 w dodatkowym dodatku). Przy użyciu obu platform, klonalną hematopoezę zidentyfikowano u 47% pacjentów. Mutacje genu kandydata w niedokrwistości aplastycznej podsumowywały te w syndromach mielodysplastycznych, AML lub obu w odniesieniu do rozmieszczenia pozycyjnego i silnego odchylenia w kierunku nonsensu, zmiany ramki odczytu i zmian w miejscu splicingu (ryc. S5A w dodatkowym dodatku). , średnie obciążenie alleliczne mutacji w niedokrwistości aplastycznej było znacznie niższe niż w zespołach mielodysplastycznych (9,3% w porównaniu z 30,4%) (ryc. S5B i S5C w dodatkowym dodatku) .20 Chociaż mutacje DNMT3A i ASXL1 były częste zarówno w niedokrwistości aplastycznej w zespołach mielodysplastycznych i AML zaobserwowaliśmy nadreprezentację mutacji PIGA i BCOR i BCORL1 oraz niedostateczną reprezentację mutacji w TET2, genach czynnika splicingowego, JAK2, RUNX1 i TP53 w niedokrwistości aplastycznej, w porównaniu z zespołami mielodysplastycznymi; sugerowało to dyskretne mechanizmy selekcji klonów w niedokrwistości aplastycznej.
Niektórzy pacjenci nosili wiele mutacji w tych samych genach, w tym PIGA, BCOR, DNMT3A, ASXL1, RUNX1 i ZRSR2. U 11 pacjentów płci męskiej stwierdzono 22 mutacje w genach chromosomu X; dlatego też prawdopodobnie znajdowali się w niezależnych subklonach (ryc. S5D w dodatku uzupełniającym). Zostało to wyraźnie zaobserwowane przy użyciu sekwencjonowania pojedynczych kolonii u 2 pacjentów z 2 mutacjami BCOR (Patient NIH076) i 3 mutacjami PIGA (Patient NIH207) (Tabela S7 w dodatkowym dodatku).
Korelacje kliniczne
Wpływ mutacji genowych na wyniki kliniczne oceniano najpierw w kohorcie NIH, w której próbki były równomiernie uzyskiwane 6 miesięcy po leczeniu, a wszyscy pacjenci mieli ciężką niedokrwistość aplastyczną. Nie było widocznego związku między obecnością mutacji a reakcją na leczenie immunosupresyjne (P = 0,28) (ryc. S6A w dodatkowym dodatku), ale gdy zmutowane geny zostały indywidualnie ocenione, mutacje BCOR i BCORL1 sprzyjały dobrej odpowiedzi na immunosupresyjne terapia (P = 0,013) (ryc. S6B w dodatkowym dodatku). Regresja logistyczna za pomocą wielu zmiennych, które wcześniej zgłaszano jako korelujące z odpowiedzią na leczenie po 6 miesiącach 21, wykazała, że BCOR i BCORL1 pozostawały niezależnie związane z odpowiedzią (tabela S8 w dodatkowym dodatku).
Rycina 2. Rycina 2. Kliniczne korelacje z mutacjami somatycznymi. Analiza wzbogacania na podstawie genów z użyciem algorytmów dla podejrzanego podejrzenia wiarygodności do selekcji zmiennych została wykorzystana do identyfikacji zestawów genów, które były związane z dobrą lub złą reakcją na terapię immunosupresyjną ( Panel A), przeżycie całkowite (panel B) i przeżycie bez progresji (panel C) w kohorcie NIH. Panel A pokazuje gorszą odpowiedź na leczenie immunosupresyjne w grupie pacjentów z niekorzystnymi mutacjami (DNMT3A, ASXL1, TP53, RUNX1, JAK2, JAK3 lub CSMD1) i lepszą odpowiedzią u pacjentów z korzystnymi mutacjami (PIGA lub BCOR i BCORL1) w porównaniu z pacjentami w grupie niezmutowanej (P = 0,03 w teście chi-kwadrat)
[patrz też: karta dawcy szpiku, implanty zębów poznań, hematopoeza ]

Powiązane tematy z artykułem: hematopoeza implanty zębów poznań karta dawcy szpiku