Mutacje somatyczne i hematopoeza klonów w niedokrwistości aplastycznej AD 3

Zastosowano wiele modeli regresji logistycznej i modeli proporcjonalnego hazardu Coxa w celu oceny mutacji w zestawach genów i konkurencyjnych czynnikach ryzyka (patrz Dodatek dodatkowy). Pełne szczegóły analizy statystycznej znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Wyniki
Ukierunkowane sekwencjonowanie i Karyotypowanie w macierzy SNP
Ryc. 1. Ryc. 1. Mutacje somatyczne identyfikowane za pomocą ukierunkowanej sekwencjonowania. Na rysunku A przedstawiono częstotliwość zmutowanych genów i typ mutacji w każdym genie zidentyfikowanym w kohorty amerykańskiej (z National Institutes of Health [NIH] i Cleveland Clinic) i japońska kohorta (z Uniwersytetu Kanazawa). Panel B pokazuje częstotliwość (na górze) i średnią liczbę (na dole) mutacji w różnych grupach wiekowych dla wskazanych zestawów mutacji z odpowiednimi liniami regresji. Panel C pokazuje zmienną częstość występowania alleli mutacji w momencie diagnozy i 6 miesięcy po terapii immunosupresyjnej (IST) w kohorcie NIH. Czerwone linie wskazują mutacje o wyższej częstości alleli (lub tej samej częstości alleli) w chwili rozpoznania niż po 6 miesiącach po IST; szare linie oznaczają resztę mutacji.
Ukierunkowane sekwencjonowanie panelu genów, które są nawracająco zmutowane w raku myeloidowym, przeprowadzono przy użyciu krwi pobranej od wszystkich 439 pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. W sumie wykryto 249 mutacji somatycznych u 156 pacjentów (36%); 56 z tych 156 pacjentów (36%) miało wielokrotne mutacje (zakres od do 7 mutacji) (ryc. S2A w dodatkowym dodatku). Najczęściej zmutowanymi genami były BCOR i BCORL1 (u 9,3% pacjentów), PIGA (w 7,5%), DNMT3A (w 8,4%) i ASXL1 (w 6,2%), które łącznie stanowiły 77% wszystkich mutacji- pozytywni pacjenci. Ogólny wskaźnik mutacji i dominujące mutacje były podobne w kohortach amerykańskich i japońskich (ryc. i ryc. S2A i tabela S5 w dodatkowym dodatku).
Z wyjątkiem przypadku mutacji PIGA i BCOR oraz BCORL1, zarówno obecność, jak i liczba mutacji na pacjenta były dodatnio skorelowane z wiekiem (P <0,001 dla obu porównań) (Figura 1B). U 6 pacjentów wielokrotne zaangażowanie mutacji zostało potwierdzone poprzez sekwencjonowanie amplikonu genomowego DNA z filtrowanych frakcji hematopoetycznych komórek macierzystych, wspólnych progenitorów szpikowych i mieloidalnych progenitorów erytrocytów, chociaż, jak oczekiwano, liczba komórek w tych frakcjach była zmniejszone (rys. S3 i tabela S6 w dodatkowym dodatku).
Próbki w kohorcie NIH uzyskano 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia immunosupresyjnego. W kohorcie tej dostępne były próbki diagnostyczne dla 45 pacjentów; U tych pacjentów stwierdzono 79 mutacji. Sekwencjonowanie amplikonu potwierdziło, że większość z tych mutacji (58 z 79) była obecna w diagnozie przy wariacyjnej częstotliwości alleli, która była znacznie niższa niż w 6 miesięcy po leczeniu (P <0,001) (Figura 1C). Nie było istotnej różnicy w względnej liczbie mutacji w każdym genie w chwili rozpoznania i 6 miesięcy po leczeniu (ryc. S2B w dodatkowym dodatku); wskazuje to, że mutacje te były obecne przed leczeniem.
Jak doniesiono wcześniej, 9 najczęstszą nieprawidłowością w kariotypowaniu macierzy SNP było 6pUPD, które występowało u 13% pacjentów w każdej kohorcie (ryc.
[patrz też: korony porcelanowe na cyrkonie, karta dawcy szpiku, pląsawica huntingtona objawy ]

Powiązane tematy z artykułem: karta dawcy szpiku korony porcelanowe na cyrkonie pląsawica huntingtona objawy